Seine Weltraum-Mission hatte sich Astronaut Chuck Baker (DWAYNE JOHNSON) etwas anders vorgestellt: Gerade wollte er den Planeten 51 durch heroisches Aufstellen der US-Flagge in Besitz nehmen - da bemerkt er, dass diese Welt doch nicht so unbewohnt ist wie er dachte. Vielmehr sieht es hier ein bisschen so aus wie im Amerika der Fünfzigerjahre - inklusive weißer Gartenzäune und blank polierter Autos. Und Chuck ist mitten im Garten von Neera (JESSICA BIEL) gelandet ... ausgerechnet beim Grillnachmittag der Familie. Nach der ersten Panik und Aufregung versteckt sich Chuck bei Neeras Nachbarjungen Lem (JUSTIN LONG), einem liebenswerten Träumer, der seine Nachmittage im Planetarium verbringt, sich vor einer Alien-Invasion fürchtet und ansonsten Neera anhimmelt.

Langsam und vorsichtig freunden sich der kleine grünhäutige Planet-51-Bewohner und der menschliche Raumfahrer an. Und einen Freund braucht Chuck hier dringend - denn die Armee unter dem Kommando von General Grawl (GARY OLDMAN) hat die Jagd auf den Alien eröffnet. Und Chuck läuft die Zeit davon: Er muss rechtzeitig wieder zu seinem Raumschiff kommen, ansonsten wird die Heimreise zur Erde ohne ihn angetreten. Mit Hilfe von Lem, zwei nicht sonderlich smarten Planet-51-Soldaten und einem kleinen Aufklärungsroboter nimmt Chuck einen aufregenden Wettlauf gegen Grawls Helfershelfer an - und gegen die Zeit ...